Warszawskie getto było największym spośród założonych przez Niemców. Według spisu dokonanego na rozkaz władz niemieckich przez Judenrat w październiku 1939 r. w Warszawie przebywało ok. 360 tys. Żydów.

Ich liczba zwiększyła się po zarządzeniu wydanym 30 października 1939 r. przez Heinricha Himmlera, które nakazywało przesiedlenie ludności polskiej i żydowskiej do Generalnego Gubernatorstwa z ziem włączonych do Rzeszy. Od listopada 1939 r. do października 1940 r. do Warszawy przybyło jeszcze ok. 90 tys. Żydów. Zostali stłoczeni na terenie o powierzchni zaledwie 3 km kw. Trudne warunki lokalowe i sanitarne przyczyniły się do wysokiej śmiertelności

Od stycznia do marca 1941 r. przybyło do niego ok. 50 tys. Żydów z zachodniej części dystryktu warszawskiego. Wtedy też liczba mieszkańców getta osiągnęła maksimum i wynosiła ok. 460 tys.

22 lipca 1942 r. Niemcy przystąpili do akcji wysiedleńczej w getcie warszawskim, w którym przebywało ok. 380 tys. Żydów. W ciągu dwóch miesięcy wywieziono do obozu zagłady w Treblince i tam zamordowano około 250-300 tys. osób. Choć Niemcy zapewniali, że wywożeni trafiają do pracy na wschodzie, do getta dotarły wiadomości o tym, co się stało. 

Koordynacją przygotowań do czynnego oporu zajęła się powołana pod koniec lipca 1942 r. Żydowska Organizacja Bojowa. W sztabie ŻOB czołowe role odgrywali Mordechaj Anielewicz, Icchak Cukierman, Marek Edelman, Hersz Berliński i Michał Rozenfeld.

Powstanie wybuchło rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 żołnierzy Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Jurgen Stroop.

W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich, litewskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.

Przez prawie miesiąc Niemcom nie udało się opanować warszawskiego getta. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.

8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.

Powstanie, pomimo apeli rządu polskiego w Londynie, nie wywołało żadnych reakcji aliantów. W proteście przeciwko obojętności świata wobec tragedii narodu żydowskiego, 12 maja 1943 r. członek Rady Narodowej RP w Londynie Szmul Zygielbojm popełnił samobójstwo.  

Powstańcy w małych, rozproszonych grupach walczyli do 16 maja 1943 r. Tego dnia gen. Stroop ogłosił koniec akcji pacyfikacyjnej i na znak zwycięstwa rozkazał wysadzić w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiem.

Getto warszawskie zostało zrównane z ziemią. Według raportów gen. Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Około 6 tys. zginęło na miejscu w walce, na skutek pożarów czy zaczadzenia. Kolejnych 7 tys. Żydów esesmani zamordowali na terenie getta, a tyle samo osób wysłano do Treblinki, gdzie zostali zgładzeni. Pozostała część (czyli ok. 36 tys.) została wysłana do innych obozów, przede wszystkim do Auschwitz i Majdanka.

Powstanie w warszawskim getcie rozbudziło wolę walki w innych ośrodkach. Do wystąpień zbrojnych, jednak na dużo mniejszą skalę, doszło m. in. w gettach w Białymstoku, Będzinie, Częstochowie i Wilnie.